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title：the use of patented compounds in preclinical studies is not an infringement

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摘要：美国最高法院判例认定，临床前研究中使用他人专利不属侵权，只要研究的化合物有可能是向fda报批的药物，以及实验得到的信息与ind或nda有关。

abstract: the use of patented compounds in preclinical studies is protected under §271(e)(1) at least as long as there is a reasonable basis to believe that the compound tested could be the subject of an fda submission and the experiments will produce the types of information relevant to an ind or nda.

一般而言，在特定地域内，没有专利权人的许可不能自由使用有效专利。但是，也有例外。专利法是国内法，各国根据国情制定这些例外，即“侵权豁免”，为免除承担侵权责任之意。药品上市需要向国家相关行政部门报批，报批资料中必须要有临床实验数据，进行临床实验之前必须先进行临床前实验。美国政府为了鼓励新药研发和降低药品价格，制定了特别法，即《药品价格竞争和专利期补偿法》，其中明确指出如果使用他人专利的目的“仅仅是为了向fda提交合理相关的药品报批资料”，不属侵权。然而，如何解释“合理相关”仍有不同理解，有人认为：临床研究中使用他人专利不属侵权，而临床前研究不能用。也有人认为：使用他人专利进行实验，如果该实验数据是用于药品报批，不属侵权，如果不是用于药品报批，应属侵权。认为应属侵权的主要理由是既然药品报批资料中没有，就表明使用他人专利进行的实验与药品报批资料不是“合理相关”，因而不属法定侵权豁免范畴。

本文介绍的美国专利侵权纠纷案中，联邦地区法院一审、联邦巡回上诉法院上诉审均同意专利权人的看法，认定merck kgaa使用专利化合物应属侵权，因为其目的是鉴别新的药物化合物，而不是为提供fda资料进行临床试验。但是，联邦最高法院撤销了上诉审法院的判决，认定merck kgaa在临床前研究中使用他人专利化合物不属侵权。美国法院系统为双轨制，分为州法院和联邦法院系统，专利案由联邦地区法院一审，联邦巡回上述法院进行上诉审。一般上诉审的判决即为终审判决。联邦最高法院接受并作出实体判决的案例很少。美国作为一个例判即法律的国家，其联邦最高法院判例的意义及影响很大[i]。

根据1938联邦食品药品和化妆品法案(fdca)，药品生产厂商请求政府批准进行人临床实验时递交的研究新药申请(ind)，以及请求批准上市新药的新药申请(nda)中，必须向美国食品药品管理局fda提交研究数据。ind必须陈述“该药的临床前试验（包括在动物试验），以便评价该临床实验申请”和详细说明临床前试验必要信息。nda必须包括“药品是否安全有效的所有研究报告”，如所有临床研究以及与药品有效性、毒性和药理性质有关的临床前研究。

一般情况下，“在专利保护期内，制造、使用、许诺销售或销售任何专利保护的发明”均属专利侵权。1984年美国国会针对这一总的原则，制定了特别法，即《药品价格竞争和专利期补偿法》（drug price competition and patent term restoration act ），据此修改的美国法典35 u. s. c. §271(e)(1)规定：在美国制造、使用或销售药品，需要依照联邦药品管理法的规定提交相关研发信息。如果制造、使用、许诺销售、销售或者进口专利保护的发明（不包括fdca定义的新动物药或兽用生物制品）的目的仅为提交合理相关的报批信息，不应是侵权行为。这是侵权判定基准在药品研发领域的一个法定例外，通常将这种按照§271(e)(1)规定享受的侵权豁免称作“安全港”，因为此类行为受法律保护，不属侵权。

被上诉人integra lifesciences i, ltd.和burnham研究所，拥有5件与三肽arg-gly-asp有关的专利，用单字母符号表示为“rgd肽”。这5件专利是u. s. 4,988,621, 4,792,525, 5,695,997, 4,879,237,和4,789,734。rgd肽促进细胞粘附于α_vb₃整合素，为通常位于某些内皮细胞外层表面的受体。331 f. 3d 860, 862–863 (ca fed. 2003).

1988年初，上诉人merck kgaa提供基金，由david cheresh博士在scripps研究所（scripps）进行血管生成研究。血管生成是一种现有血管上长出新血管的过程，在许多疾病包括实体瘤癌、糖尿病性视网膜病以及类风湿关节炎中起关键作用。dr. cheresh在研究中发现：可通过阻止增生内皮细胞上的αvb3整合素抑制血管生成。1994年，dr. cheresh成功地在小鸡胚胎中逆转了肿瘤生长，最初使用他自己研发的单克隆抗体(lm609)，后来使用了上诉人提供的环rgd肽(emd 66203)。

1995年7月，上诉人提供scripps研究的经费到期，dr. cheresh于1995年2月1日提交了详细报告以扩展scripps和上诉人之间的合作。建议提出3年研究时间表，其中包括研发“整合素拮抗剂作为血管生成抑制剂”，开始时用一年时间在scripps进行rgd肽的体外实验和体内实验，在第3年向fda提交ind最后的报告。

1995年2月20日，上诉人同意了该建议的实体条款。于1995年4月13日，保证在三年内提供6百万美元用作在scripps的研究经费。上诉人4月13日信涵特别指出scripps负责试验上诉人制备的作为潜在受试药的rgd肽，但是，一旦为临床试验进行初步筛选的受试药进入“流水线”，上诉人应完成为获fda批准进入临床试验所必须的毒性试验。

1995至1998年间，dr. cheresh继续就该协议进行研究，直接就上诉人提供的rgd肽进行了体外和体内实验。实验主要使用emd 66203及其密切相关的两个衍生物emd 85189和emd 121974，其目的是为了评价每个肽是否适合作为受试药。331 f. 3d, at 863. 因而，实验研究了这些肽作为血管生成抑制剂的有效性、特异性和毒性，并评估它们的作用机制和在动物体内的药代动力学。根据实验结果，scripps于1997年决定emd 121974是最有希望的进行人体（临床实验）的受试药。同一时期，scripps完成了对lm609的类似实验，lm609是dr. cheresh研发的单克隆抗体。scripps还就有机仿制物进行了更基础的研究，这些有机仿制物是按类似rgd肽方法设计的α_vb₃整合素的阻断剂。scripps在这些实验中用rgd肽作为“阳性对照”以测定仿制药的功效。

1996年12月，上诉人正式计划使一个rgd肽通过美国和欧洲药品行政部门审批。

上诉人最初是用emd 85189，到1997年4月转用emd 121974，并在其后与fda官员讨论了emd 121974。1998年10月，上诉人与国家肿瘤研究院共享其对rgd肽的研究成果，后者同意资助临床研究。国家肿瘤研究院于1998年提交了emd 121974的ind。

1996年7月18日，被上诉人向南加尼福尼亚地区法院提交专利侵权诉讼请求：上诉人通过向其它被告提供被上诉人的rgd肽类用于临床前实验，故意侵犯它们的专利。被上诉人请求损害赔偿并请求判上诉人、dr. cheresh和scripps侵权。上诉人答辩中认为临床前实验中使用rgd肽是科学研究，不属侵权。

该地区法院判决：上诉人1995年之前与rgd肽有关的行为是研究例外，不属侵权。但是上诉人在1995年之后使用rgd肽不属于§271(e)(1)规定的安全港范围，其应赔偿一千五百万美元。

联邦巡回上诉法院的陪审团意见不一，有的认为应维持原判，有的认为应驳回。大部分陪审员认为这不是法律问题，所以不适用安全港。因为“由上诉人资助scripps的工作不是为提供给fda信息而进行的临床试验，而仅是一般的生物医学研究，其目的是鉴别新的药物化合物”。

联邦巡回法院维持了一审判决，认定：271(e)(1)的安全港此处不适用。同时撤销了地区法院拒绝变更损害赔偿的判决，发回重审。发回重审中，该地区法院将赔偿额减少到6.375百万美元。

被上诉人承认§271(e)(1)安全港包括的范围很宽，但争辩仅仅fda感兴趣的临床前数据才是与药品在人体的安全性有关数据。被上诉者认为：临床前研究中涉及ind或 nda的药物有效性、作用机制、药代动力学和药理学都不是合理地包括在ind或 nda中，因而超出法定免责范围。

美国最高法院2005年6月13日判决：实验中使用他人专利化合物不属侵权，即使实验本身并不包括在提请fda报批的资料中。撤销联邦巡回法院判决，并根据最高法院判决重审。

最高法院认为，专利化合物在临床前研究中的使用是受271(e)(1)侵权豁免保护，至少只要有合理地基础认为该化合物可能是向fda报批的物质，以及这些实验得到的信息与ind或nda有关。法定文本清楚表明：271(e)(1)对在与该联邦法令相关活动中使用专利药品提供了宽广的回旋余地，包括依照fdca规定进行研发与提供信息而使用专利药品，只要这种使用与提交的信息“合理相关”。这必定要涉及临床前研究，包括药物安全性和有效性及作用机制的研究。271(e)(1)免除了临床前研究中使用专利化合物的侵权责任，甚至当专利化合物本身并不是报请fda批准的主题时亦豁免侵权。实验中使用专利化合物，虽实验本身并不包括在向fda报批信息中，这种使用也不属侵权。

最高法院解释，nda必须包括临床研究，以及与药物有效性、毒性和药理性质相关的临床前研究。法令有关侵权豁免的内容中，根本没有根据研究阶段来排除某些资料不受豁免。ind必须在临床实验开始之前递交，通过临床前研究才能获得必要的ind信息。可以肯定，该规定的首要目的是为了评价ind，确保安全性和受试者权益。但并不能就此得出fda对审评药物其它性质相关信息无兴趣的推论。恰恰相反，fda要求申请者在ind概述中包括审评药物在动物体内的药理、毒理、生物学性质的资料。药物制造商得到这些信息的主要方法是通过临床前体内和体外研究，有时这是唯一的方法。再有，fda不能在真空状态审评临床实验的安全性，因此要求申报者提供临床实验具有安全性的药理和毒理学研究基础。该审批涉及临床实验的风险与受益的相对比较，因此需要足够的信息，以便无偏见地评价其风险与受益。

中华人民共和国专利法第63条明确规定“专为科学研究和实验而使用有关专利”“不视为侵犯专利权”。然而，实践中对 “专为科学研究和实验”往往有不同理解，从而引发多起专利侵权纠纷案。我国最高院《关于审理专利侵权纠纷案件若干问题的规定》的讨论稿中提出“为能够在专利有效期限届满后立即实施该技术，在申请药品注册过程中，以临床试验为目的，制造、使用专利产品或者使用专利方法以及使用依照专利方法直接获得的产品的，人民法院应当依据专利法第六十三条第一款第（四）项的规定处理”[ii]。显然，本文介绍的美国联邦最高法院判决对药品研发侵权豁免的解释要比我国司法实践中的认定更为宽松。我国制药工业在从全盘仿制到创新为主的历史性转折过程中，不同的发展阶段需要不同的知识产权保护策略，此案可借鉴并给我们一些启示。

[i] 潘维大、刘文琦编著：《英美法导读》法律出版社，2000年12月第1版

[ii] 《关于审理专利侵权纠纷案件若干问题的规定》（2003.10.27－29会议讨论稿）http://www.chinaiprlaw.cn/