五、表征化合物晶形物理参数类型分析
“表征”目的是将此晶形与彼晶形区别开来。从专利审查角度,表征是为了将申请专利的此晶形与现有技术的彼晶形相区别。从专利保护角度,表征是为了将专利中的此晶形与其后他人生产的彼晶形相比较:两晶形相同,他人侵权;反之,不侵权。
1、仅有代号或泛指,实质没有表征
显而易见,仅有代号或泛指,实质没有表征。这样的权利要求是含糊不清的。上述实例中仅用代号“ⅰ型”、泛指“结晶形式”进行描述,“ⅰ型”和“结晶形式”究竟是什么“形”?如何与现有技术区别?如何与其后他人研发晶形相比较?均不得而知。
2、表征晶形的常规物理参数类型
x射线粉末(单晶)衍射谱是最重要、最常用的区别各种晶形的物理参数。如张清奎主编《医药及生物领域发明专利申请文件的撰写与审查》(2002年版)第123页:“如果申请化合物是一种化合物特定的晶形,就可以用化合物的名称(或结构式)加上该化合物的x衍射数据来表征”。
虽然傅立叶变换红外图谱与差示扫描热分析对于晶形鉴定也很重要,但是除x射线粉末(单晶)衍射图谱以外,其它哪些类型的物理数据能单独用于表征晶形,尚有争议。例如:cn00819656.7说明书第3页第3段“us专利5,914,336保护新托拉塞米多晶型物的用途,然而,其中仅陈述它的一些物理化学性能如熔点,形成热,溶解度,ir光谱中的第一谱带,但没有粉末和单晶的x射线图样。由于陈述的数据并不与多晶型物的表征相关,不认为us专利5,914,336所要求的主题是可靠的”。
不过,即使是用x射线粉末衍射图谱来表征晶形,在专利申请实践中也有多种表征方式。
六、中美药典对化合物晶形的x-衍射数据记录的规定
用x-衍射数据对药物化合物晶形进行定性鉴别,多国药典有明确规定。
专利申请的审查基准与药典规定是两个完全不同范畴,然而,两者均须明确针对的对象:前者是审查的对象,后者是制药的对象。换言之,在化合物晶形领域,专利申请的审查基准与药典规定的前提都是必须明确区别此晶形与彼晶形。
《中国人民共和国药典》2000年版二部附录ⅳ f x射线粉末衍射法中规定“大多数有机结晶物质2θ角的记录范围取0°~40°即可”。
《美国药典》(usp27):2401-2402页:“化合物的每个晶形均产生其特有的x-衍射模式(pattern)。这些衍射模式能通过测试单晶或粉末样品(含若干种结晶)得到。峰的间距与强度能用于定性和定量。……任何特定的温度和压力情况下,仅有一种多晶型物是热动力学稳定的。因为亚稳态晶形转变成稳态晶形的相转变率可以相当慢,在常规操作条件下,常可发现结晶药物化合物有几种晶形同时存在。许多化合物能以一种以上晶格形式结晶。……对于大多数有机化合物结晶,对衍射模式合适的记录应包括2θ值的可能的范围从0度至40度。样品和参考物的衍射角应当在衍射仪校准精度范围内一致(2θ值应可重现,±0.10度)”。
七、权利要求中化合物晶形x-衍射数据的表征方式分析
用x射线粉末衍射图谱来表征晶形,在专利申请实践中有多种表征方式。试分析这些不同的表征方式,是否能够“清楚、简要地表述请求保护的范围”,尤其是用于独立权利要求中,能否“从整体上反映发明或者实用新型的技术方案,记载解决技术问题的必要技术特征”。
1、x-衍射谱图
完整的x-衍射谱图能够定义或表征特定晶形。例如:“基本如同图ⅱ提出的x-射线粉末衍射图案”。
2、x-衍射的2θ值(θ为掠射角)
x-衍射的2θ值能否表征化合物晶形,取决于其取值范围,或取值的多少。专利申请实践中,为获得最大范围的保护,有的权利要求中表征化合物晶形的x-衍射的2θ值仅1个。
例如:“一种结晶加巴喷丁脱水形式a,其x-射线粉末衍射含有使用cukα射线测定的下列2 θ值中的至少一个:18.8或25.1。”
美国药典usp27和中国药典2000版均规定,x-衍射数据用于鉴别晶型时,“对于大多数有机化合物结晶,对衍射模式合适的记录应包括2θ值的可能的范围从0度至40度。样品和参考物的衍射角应当在衍射仪校准精度范围内一致(2θ值应可重现,±0.10度)”。
有人认为“粉末x-射线衍射中,在数据的性质上和结晶的同一性认定方面,晶格间隔和整体图形是非常重要的,相对强度因为结晶成长的方向、颗粒的大小和测定条件可多少有所变化,不能严密地解释(cn1575287a第5页第11-12行)。”
所以,一、二个或三、四个2θ值不能体现x-衍射的整体图形,不能完整、清楚地表征要求保护的晶形。
3、x-衍射的d值(晶面间距,或称晶格常量)
根据x-射线晶体学的基础布拉格公式:2dsinθ=kλ(k=1,2,…)。波长λ确定时,d值表示的晶格间距与sinθ表示的掠射角正弦值互成反比。因此,x-衍射的d值在表征化合物晶形时,与sinθ表征化合物晶形一样,取决于其取值范围,或取值的多少。专利申请实践中,为获得最大范围的保护,有的权利要求中表征化合物晶形的x-衍射的d值仅1个。同上所述,一、二个或三、四个d值不能体现x-衍射的整体图形,不能完整、清楚地表征要求保护的晶形。
4、x-衍射峰强度(相对强度%)
x-衍射峰相对强度值是对d值和/或θ值的限定,从属于d值或θ值。x-衍射谱图是二维图像,单有d值和/或θ值仅显示出横座标上的峰值位置,其相对强度值是纵座标上显示的相对峰的高度(强度)。横座标的峰位置与纵座标的峰高度组合起来,较形象化描述了特征峰。在d值和/或θ值的取值范围符合药典规定前提下,一系列的特征峰可以较完整显示衍射模式。
x-衍射峰相对强度值一般用百分比值,即设定最高峰为100%,其余峰高与其的比值为相应峰的强度。x-衍射峰相对强度亦有用“中、宽”、“强、中、弱、扩散”等进行文字描述,而不列出具体比值(cn 98811886.6)。
用x-衍射峰的d值和/或θ值限定相同化合物的不同晶形的权利要求中,x-衍射峰相对强度值是否为必不可少的区别技术特征,尚存不同见解。
5、x-衍射的2θ值的误差
仪器测定总有误差。有的专利申请权利要求中,除了列出一定数量的x-衍射的2θ值,还标示出2θ值的误差。有用数值表示误差,如“2θ值±0.02”、“2θ值±0.2”或“2θ值±0.1”,亦有用文字描述“大约在2θ值……”。也有许多专利申请在权利要求书中并不列出x-衍射的2θ值的误差范围,而将其写在说明书中。
6、具有相同x-衍射2θ值晶形的比例
在要求保护化合物晶形的权利要求中,有的对晶形比例不作任何限定,如“结晶帕罗西汀盐酸盐半水合物”(us 4,721,723)。
有的权利要求用文字限定要求保护的化合物晶形在多晶形物应占的比例,如“基本上纯的结晶帕罗西汀盐酸盐半水合物”(us 4,721,723)。
有的权利要求用排除式,间接限定要求保护的化合物晶形在多晶形物所占比例,如“一种b型多晶形物,……其基本上不含有a型多晶形物”(cn 00817848.8)。
有的权利要求用百分数值限定要求保护的化合物晶形在多晶形物应占的比例,如“按照权利要求1的药物,其中至少50%的式(ⅰ)的缩酚肽以晶型ⅰ存在”(cn 02804484.3)。
有的权利要求用相对百分数值限定要求保护的化合物晶形在多晶形物应占的比例,如“一种含有被指定为b型多晶形物的组合物,……其中相对于a型多晶形物,b型晶形物的重量百分比至少为70%”(cn 00817848.8)。
鉴于一般多晶型物由多种晶形组成的组合物,且多晶型物具有从不太稳定向较稳定形式转变的倾向。权利要求中限定或不限定具有相同x-衍射2θ值晶形的比例均属正常。
八、美国司法实践中有关晶形专利的若干判例
美国司法实践中,曾有多起涉及x射线粉末衍射数据限定药物晶形专利的侵权案。
1、zenith labs 诉 布迈施贵宝案
权利要求中用x-粉末衍射得到的37条标明相对强度的峰线数据,限定一水合物,
布迈施贵宝样品的x-衍射数据与专利权利要求相比,显示具有不同模式。仅有22条线与该专利权利要求中的相符,法院在比较中没有考虑该权利要求中引用的15条线(相当于全部线条数的40%)。联邦巡回法院判决不侵权。[19 f.3d 1418 (fed. cir. 1994)]
2、史克比彻姆公司诉apotex公司案
上世纪70年代后期,英国公司ferrosan发明了包括现称为帕罗西汀的化合物,获得美国专利4,007,196(简称196专利)。1980年ferrosan将’196专利及相关技术许可给史克公司。史克开始在其英国harlow的工厂生产帕罗西汀。
1985年3月,史克公司的化学家alan curzons在试图改变帕罗西汀生产方法时发现了一个新晶形。实验结果确定该新晶形是帕罗西汀半水合物。ferrosan原先是用无水帕罗西汀。无水帕罗西汀结晶中没有键合水分子。而帕罗西汀半水合物结晶中每两个帕罗西汀分子中键合一个水分子。帕罗西汀半水合物比帕罗西汀无水物更稳定,因而更易包装和存贮。
1985年10月25日,史克向英国专利局提交了一份专利申请,其涉及“结晶帕罗西汀盐酸盐、其制备方法和作为治疗药物的用途”。一年后,1986年10月23日,史克递交了一份美国专利申请要求前述英国专利申请的优先权,后史克公司获得us 4,721,723(简称723专利),即诉争专利,权利要求1为:“1、结晶帕罗西汀盐酸盐半水合物。”
apotex公司提交anda请求批准上市帕罗西汀盐酸盐无水物。
1998年,史克比彻姆公司诉称apotex的帕罗西汀盐酸盐无水物将转变成帕罗西汀盐酸盐半水合物,因而侵723专利的权。
地区法院判决:无水物暴露于空气中结晶时有可能转变成半水合物。apotex“可能会‘制造’至少若干半水合物结晶,所以对专利723侵权。不过,地区法院限定权利要求1为“商业意义”量的半水合物,而“高达两位数才具有任何商业价值”。apotex的产品因不含高达两位数的半水合物而不侵权。([247 f.supp.2d 1011 (n.d.ill. 2003)])。
双方当事人均向联邦巡回上诉法院上诉。
上诉庭审中,双方对下述事实并无争议:在按照196专利企图制备帕罗西汀盐酸盐无水物时,首次获知帕罗西汀盐酸盐半水合物的存在。此无争议事实表明:实施196专利中自然产生了帕罗西汀盐酸盐半水合物。
尽管有上诉法院法官认为:一种晶形转变为另一种更稳定的晶形是自然规律,不是专利法保护的人的发明创造。然多数法官认为:因为该结晶化合物是合成的、人造化合物,这种“组合物”应属专利保护范围。
联邦巡回上诉法院于2005年4月8日判决:撤销了地区法院将权利要求1限定为“商业意义”量半水合物的解释,据此,apotex的产品本来会侵犯723专利的权利要求1。但是,上诉法院根据美国法典35 u.s.c. 102(b) 判决723专利权利要求1因在196专利中公开而被无效,从而维持原审法院的判决,认定apotex.不侵权。(摘自:cafc判决书 03-1285,-1313)
九、x-衍射数据表征化合物晶形权利要求的保护范围探讨
近年来国外关于有机化合物晶形的研讨很多,也逐渐总结出一些带有规律性的认识。然而,总体上对化合物晶形的研究仍处于探索过程。
而在专利权利要求中,即使仅用x-衍射数据来表征晶形,其形式五花八门,保护范围亦大相径庭。依据我国专利法第五十六条,结合目前对多晶型物及晶形性质的了解,笔者考虑:
1、审查标准与侵权判定标准的相对一致性
对晶形专利新颖性、创造性进行判断,需要将权利要求中特定晶形的x衍射数据与现有技术中同一化合物不同晶形的x衍射数据进行比较。
对被控侵权晶形进行侵权判定时,需要将权利要求中特定晶形的x衍射数据与被控侵权晶形的x衍射数据进行比较。
如果:在前比较时,两晶形有三分之一的2θ值不相同即为不相同;则在后比较时,两晶形有三分之一不同时亦应认定为不相同。
而且,同样适用禁止反悔原则。
2、多少x衍射数值不相同可认定为晶形不同?
将权利要求中特定晶形的x衍射数据与被控侵权晶形的x衍射数据进行比较时,多少x衍射数值不相同即可认定为晶形不同?理论上,应该完全相同。但是x衍射数值与测定的仪器、条件有关,药典规定要与标准品或标准图谱对照,而在专利申请文件不一定能够提供这种对照。
3、权利要求中的所有相关数值是否都是必要技术特征?
如果权利要求中的技术特征是以x衍射数据的单个2θ值为单位,即一个2θ值为一个必要技术特征,那么,所有2θ值都是必要技术特征。被控侵权晶形的相应x衍射数据与权利要求中的相比,缺少一个或者一个不相同即晶形不同。
4、没有限定晶形在多晶型物中比例的权利要求的保护范围
没有限定晶形在多晶型物中比例的权利要求,其保护范围应该按该权利要求字面意义,只要含有要求保护的晶形,就落入该权利要求的范围。
5、没有限定x-衍射2θ值误差的权利要求的保护范围
权利要求中没有限定x-衍射2θ值的误差值时,该权利要求保护范围时是严格按照2θ值的数据,还是将说明书中2θ值±误差值作为等同技术特征,将保护范围扩展到2θ值±误差值?
权利要求书中没有限定x-衍射2θ值的误差值时,其保护范围一般不应扩展到2θ值±误差值。权利要求书中限定了x-衍射2θ值的误差值,其保护范围就扩展到2θ值±误差值。虽然这样做的结果是误差越大,保护范围越大,似乎有违公平。然而,实际上,权利要求的范围扩大,其与现有技术相重叠的风险也增大。
十、结语
有欧洲专利局审查员称药物晶形专利申请数量显著上升。在药审政策、经济、法律诸方面因素促进下,新的晶形专利已成为药品物质专利中的重要方面。政府药品审评机构常认可某一化合物的二种或若干种晶形是等效药物。与新药物化合物研究巨额成本相比,筛选多晶型物的成本小得多,约25,000美元至100,000美元。而对于延长专利药的市场独占,晶形专利毫不逊色。例如,在美国晶形专利可入fda的橘皮书。国外一些相关法规、判例已冲击到专利申请和诉讼策略,甚至研发策略。鉴此,我们需要对医药专利领域发展动向保持敏锐,不断学习与研究,以适应形势,更好地保护我国自主知识产权。
(原文载于《中国专利代理》杂志2006年第1期) |